奥希替尼 (AZD9291)

奥希替尼Osimertinib(全部名称：奥斯替尼|塔格瑞斯Tagrix|AZD9291 商品名：泰瑞沙|泰瑞莎Tagrisso)于2015年11月13日获美国FDA是一款最新治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的口服药物授予加速批准。

奥希替尼(AZD9291)用于肿瘤有特定表皮生长因子受体(EGFR)突变(T790M)及其它EGFR阻断剂治疗后疾病恶化的患者。 奥希替尼(AZD9291)说明书，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用通用名称：奥希替尼商品名称：泰瑞沙全部名称：奥希替尼,泰瑞沙,奥斯替尼,塔格瑞斯,AZD9291,Osimertinib,Tagrisso,Tagrix,OsicentAZD9291奥希替尼适应症本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

AZD9291奥希替尼用法用量本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFR T790M突变方可使用本品治疗(详见[注意事项])。AZD9291奥希替尼剂量本品的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。

本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。AZD9291奥希替尼剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。AZD9291特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整(见[药代动力学])。AZD9291肝功能损害轻度肝功能损害(总胆红素10%的所有NCICTCAE*级别的不良事件及发生率>2%的NCI CTCAE* 3-4级不良事件安全性数据总结(明确为药物不良反应的部分)表3列举了服用本品的患者中常见的药物不良反应(ADR)发生率。不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对ADR进行了排列，其中频率最高的ADR居首。在每个频率类别内则按严重程度的降序对ADR进行排列。

此外，依据CIOMS III的常规概念对每项ADR相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：极常见(≥1/10);常见(>1/100至500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期=481ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变AURAex和AURA2临床试验中，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%，且下降至2.5x正常值上限(ULN)的患者，或者如果为恶性肿瘤本身所致， >5.0xULN或总胆红素>1.5xULN的患者。

基于一项44名轻度肝功能损害患者和330名肝功能正常患者的药代动力学分析，两类患者本品的暴露量相似。肝功能损害患者服用本品的数据有限 (见[用法用量])。肾功能损害未对肾功能损害受试者进行过药代动力学研究。基于330名轻度肾功能损害患者(CLcr 60至<90mL/min)、149名中度肾功能损害患者(CLcr 30至<60mL/min)、3名重度肾功能损害患者(CLcr 15至<30mL/min)和295名肾功能正常的患者(≥90mL/min)的一项群体药代动力学分析，这些患者服用奥希替尼后的暴露量相似。重度肾功能损害可能会影响经肝脏消除的药品的消除。临床研究中未纳入CLcr≤ 15mL/min的患者。种族AURA18(n=31)是一项在既往接受了已批准上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化疗方案)治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC中国患者中开展的I期、开放性研究，该项研究考察了口服奥希替尼在两个给药剂量(40mg和80mg)的药代动力学特征。奥希替尼存在缓慢至中等且持久的吸收。

单次和多次给药后观察到奥希替尼(40mg到80mg)的暴露量大致与给药剂量成正比增加。奥希替尼具有低至中等表观清除率(单次给药后14.2L/小时以及多次给药后15.3L/小时)并且分布广泛(1113L)。奥希替尼单次给药后，半衰期大约为40小时，给药15天达到稳态。多次给药后达到稳态(第2周期第1天)时，暴露量蓄积大约为3.3倍，稳态时具有平坦的药代动力学特征。两个活性代谢产物AZ5104和AZ7550稳态时显示类似于奥希替尼的平坦药代动力学特征，各自以大约稳态时奥希替尼暴露量的12%到15%循环。同亚洲以及非亚洲患者比较，中国患者口服奥希替尼药代动力学特征与其相似，奥希替尼的暴露量不受种族因素的影响。AZD9291贮藏30℃以下保存。 

奥希替尼正确服用方法?

1、剂量：奥希替尼的推荐剂量是每天80mg，直到疾病进展或者出现无法耐受的不良反应。如果漏服一次，则应该补服药片，除非下次服药时间在12小时以内。每天的服药时间最好在同一时间段，效果更好，进餐和空腹时均可服用。

2、服药方法：奥希替尼为口服使用，应整片就水服用，不应压碎、掰断或咀嚼。

3、剂量调整：根据患者对药片不良反应的耐受性，可以暂时停药或者减量;如需减量，则剂量应减少至40mg/日。患者不需要因为年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整。

还有一些特殊人群：中重度肝功能损害和重度肾功能损害，建议不要使用奥希替尼。 奥希替尼作为治疗非小细胞肺癌的抗癌药物，自上市以来就被患者称为肺癌“神药”，一般用于奥希替尼、特罗凯治疗失败后的二线治疗，那么奥希替尼吃了后会产生耐药性吗?那服用奥希替尼多久会耐药呢?耐药之后怎么办?那么奥希替尼吃了后会产生耐药性吗?

在我国，30%-40%的肺癌患者有EGFR敏感突变，可以用奥希替尼、特罗凯、凯美纳这类一代EGFR抑制剂，有效率高，副作用小。患者一天吃一片药，看起来和正常人一样。但是，大部分患者使用这类靶向药一年后，就会发生耐药，该换药了。其中50%左右的患者，会产生EGFR T790M耐药突变，对于这部分患者可以使用奥希替尼这个三代肺癌靶向药。奥希替尼的有效率高达71%，可以说是国内患者的救命药，很多肺癌患者戏称奥希替尼为“肺癌神药”。尽管奥希替尼再神，仍是靶向药，也会耐药。

服用奥希替尼多久会耐药呢?

大部分患者服用奥希替尼十个月左右时，就会产生耐药，简单说一年不到。当然这个也是因人而异的，有人也许不到十个月就耐药，也有人也许服用奥希替尼9291一两年不耐药，这个变数很大，就像奥希替尼的平均耐药期是一年左右，但超过两三年的也是大有人在。

奥希替尼耐药后该怎么办呢?

1、化疗：奥希替尼耐药后，基因检测结果显示没有新的突变情况的患者，或许可以考虑化疗方案。作为传统的治疗手段，对癌细胞的控制能起到一定的作用。但化疗的副作用相对大一些，在后续化疗中，记得提高自身免疫力，对抗化疗副作用。

2、回吃一代靶向药：奥希替尼耐药后基因检测结果显示有C797S突变，但是T790M突变消失了!这个时候奥希替尼、特罗凯、凯美纳又可以用了，但时间不知道多久。如果T790M突变没有消失，不要一味等待，还是寻找另外的治疗方案要紧。

3、免疫治疗：免疫治疗也可作为奥希替尼耐药后的一种可供选择的参考方案，在进行免疫疗法之前，建议患者预先做一个PDL-1表达检测，根据表达的高低选择是否使用免疫疗法，如果使用，用哪种药物，用哪种方案(免疫疗法也有联合用药的方案)。

4、联合一代靶向药：在奥希替尼耐药后，基因检测的结果显示有新的耐药靶点--C797S反式(C797S和T790M同时存在)，这时，可以奥希替尼联合一代靶向药(易瑞沙、特罗凯、凯美纳)一起服用。 再好的靶向药都会给患者带来或多或少的副作用，奥希替尼作为第三代肺癌靶向药物也不例外。

患者长期服用奥希替尼会有哪些副作用?副作用有哪些处理方法?

奥希替尼服用常见副作用即不良反应有咳嗽、皮肤干燥、瘙痒、口腔溃疡、贫血、血小板减少、白细胞低、甲沟炎、腹泻、恶心呕吐等。

1、咳嗽：右美沙芬愈创甘油醚糖浆、枸橼酸喷托维林片。

2、皮肤干燥：选择不含香精添加剂的护肤液。

3、瘙痒：盐酸西替利嗪片、复方苯海拉明、曲普利啶片等。

4、口腔溃疡：复方氯己定含漱液、VC+VB2、口腔溃疡散、康复新液等。

5、贫血：可以服用硫酸亚铁缓释片、枸杞参枣鸡蛋汤、五红汤，花生党参汤。

6、血小板减少：输注EPO、打升白针、吃黑木耳花生衣羹、花生山药粥等。

7、白细胞低：打生白针、喝升白汤、枸杞圆肉乌鸡汤、五红汤、花生黄芪猪蹄汤等。

8、甲沟炎：皮炎平、百多邦、头孢拉定胶囊、皮康王等。

9、腹泻：如果腹泻1-2 次，患者不需要特别处理，如出现3次以上，患者可以在餐前服用止泻药，或区一百进行对症治疗。

10、恶心呕吐：出现恶心、呕吐等症状，患者的日常饮食以清淡易消化食物为主，少量多餐，忌辛辣，生冷的食物，少吃甜食和油腻的食物等。 和其他进口抗癌药一样，奥希替尼进入医保前的价格非常贵，1700元1片(80mg)，一天吃1片，一个月的费用高达51000元。经过医保谈判后，奥希替尼的价格降到510元1片(80mg)，降幅超过70%。一个月吃奥希替尼的费用是15300元，再经过医保报销，以70%的报销计算(各地医保政策可能有不同)，患者自己每个月承担的费用就是4590元，仅为奥希替尼进医保前患者每个月费用的9%。 简要说明书 奥斯替尼|泰瑞沙|AZD9291 Osimertinib（Tagrisso/Tagrix）说明书 药物： 奥斯替尼|泰瑞沙|AZD9291 Osimertinib（Tagrisso/Tagrix）价格参考： 奥希替尼(AZD9291)一盒的价格为15000元左右，但是具体价格由于地域因素、医院级别等因素而有所不同。

中国上市情况： 奥希替尼(AZD9291)中国已上市靶点： EGFR、T790M、HER2、HER3、HER4、ACK1、BLK　治疗： 奥希替尼是治疗肺癌的一种靶向药物，用于治疗局部晚期、转移性非小细胞性肺癌和无法进行外科手术治疗的晚期恶性肿瘤性疾病等，是重要的第三代口服化学靶向药物类型。

参考用法用量： 奥希替尼的推荐剂量是每天80mg，直到疾病进展或者出现无法耐受的不良反应。如果漏服一次，则应该补服药片，除非下次服药时间在12小时以内。每天的服药时间最好在同一时间段，效果更好，进餐和空腹时均可服用。不良反应： 奥希替尼服用常见副作用即不良反应有咳嗽、皮肤干燥、瘙痒、口腔溃疡、贫血、血小板减少、白细胞低、甲沟炎、腹泻、恶心呕吐等。